我們的細(xì)胞本身攜帶有抑制其復(fù)制的自動(dòng)程序，即使是面對(duì)擾亂其存活的信號(hào)時(shí)也是如此。如果腫瘤上一個(gè)癌細(xì)胞要生長，這種程序就必須要打斷。
細(xì)胞時(shí)鐘
正常的細(xì)胞都具有記錄它們分裂和生長次數(shù)的功能，大部分細(xì)胞的分裂次數(shù)是有限的，這叫做“海弗利克極限”。在分裂40-60次之后，細(xì)胞的生長速度會(huì)下降直至終止，這時(shí)細(xì)胞就進(jìn)入衰老期，但是依然存活。有些細(xì)胞進(jìn)入衰老期后還能繼續(xù)分裂，但是它們會(huì)經(jīng)歷另一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)——染色體的融合，以及大規(guī)模的細(xì)胞凋亡。
細(xì)胞是怎樣計(jì)算分裂次數(shù)的呢？它怎么知道何時(shí)停止？答案在端粒中。端粒是DNA復(fù)制的地方，并且發(fā)揮著保護(hù)染色體不被分解或是與其他染色體融合的作用。如果沒有端粒，細(xì)胞每分裂一次染色體都會(huì)變短，基因信息就會(huì)丟失。端粒就像飛船的隔熱罩，保護(hù)飛船，承擔(dān)損傷。每次細(xì)胞分裂，端粒的DNA都會(huì)丟失50-100個(gè)核苷酸，最終就失去了保護(hù)染色體末端DNA的作用。這時(shí)，DNA的損傷應(yīng)激反應(yīng)會(huì)被激活，細(xì)胞進(jìn)入了衰老期。當(dāng)染色體開始融合的時(shí)候，細(xì)胞凋亡的過程就開始了。
末端復(fù)制問題
為什么染色體末端會(huì)變短？首先我們要弄清DNA復(fù)制的機(jī)制。一個(gè)細(xì)胞分裂前要復(fù)制DNA，DNA的兩條分子鏈具有方向性，它的兩端被稱為3'端和5'端，這種方向性很重要，因?yàn)镈NA復(fù)制需要DNA聚合酶的作用，這種酶只能在從5'端到3'端的方向上起作用，因此，在一條分子鏈上復(fù)制是簡單的，另一條3'端到5'端方向的分子鏈則只能一個(gè)片段一個(gè)片段地復(fù)制。但是末端復(fù)制是一個(gè)問題。RNA片段可以解決復(fù)制的開始階段，但是無法復(fù)制分子鏈的末端，因此，每次復(fù)制都會(huì)損失染色體末端的一個(gè)DNA片段。端粒作為一次性使用的緩沖器保存了這些寶貴的基因信息。當(dāng)端粒耗盡時(shí)，細(xì)胞就停止分裂了。
實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有極其少的細(xì)胞表現(xiàn)出無限復(fù)制的能力，很多癌細(xì)胞也有這樣的特征，比如著名的希臘細(xì)胞。
端粒的保存
癌細(xì)胞打破了細(xì)胞內(nèi)部對(duì)無限復(fù)制的限制。所有的癌細(xì)胞都可以不消耗端粒。90%的癌細(xì)胞有一種端粒酶，可以在染色體末端上增加端粒DNA。很多引發(fā)癌癥的蛋白質(zhì)會(huì)增加端粒酶的產(chǎn)生，同時(shí)很多種癌癥會(huì)阻止抑制端粒酶的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。另外10%的癌細(xì)胞依靠端粒延長替代機(jī)制來延長端粒。
有趣的是，氧化應(yīng)激也影響端粒的長度。DNA可以自行修復(fù)氧化應(yīng)激帶來的損傷，但是這種機(jī)制對(duì)端粒DNA無效。這也解釋了端粒變短的速度問題。由于末端復(fù)制問題，每次細(xì)胞分裂損失的端粒DNA的理論估計(jì)數(shù)量大概為20對(duì)，但實(shí)際上卻是50-100對(duì)，這種差異證明了氧化應(yīng)激的重要影響。細(xì)胞進(jìn)入衰老期可能也是一種應(yīng)激反應(yīng)，是為了減少暴露在DNA損傷風(fēng)險(xiǎn)中的細(xì)胞的增長。
無限分裂是癌細(xì)胞的一個(gè)明確的特征。它們通過毀掉細(xì)胞時(shí)鐘來實(shí)現(xiàn)永生。有害變異的積累需要時(shí)間，這也就是為什么癌癥多發(fā)于老年人中。癌細(xì)胞通過保存端粒實(shí)現(xiàn)的永生是腫瘤發(fā)展中的重要階段。
